Dans ce nouvel opus, Deadpool est retrouvé dans son univers par le Tribunal des Variations Anachroniques (TVA), une organisation dédiée à surveiller les différentes réalités du multivers et à maintenir les interférences temporelles. L'agent M. Paradox lui propose l'opportunité de devenir un véritable héros parmi ceux du MCU. Au cours de son périple, Deadpool croise la route de l'indomptable mutant Wolverine, qui se remet de ses blessures. Ensemble, ils voyagent dans le passé des Phases 1 à 4.